采用西門子S7-300+MP277自動化控制系統(tǒng)的新華醫(yī)療大型滅菌柜在國內(nèi)首次實現(xiàn)了同時滿足GMP和FDA認(rèn)證的功能，良好的性價比和穩(wěn)定的系統(tǒng)性能贏得了國內(nèi)外知名制藥企業(yè)的認(rèn)可，為我國醫(yī)療器械企業(yè)的國際化發(fā)展指明了新的道路。
前言
醫(yī)療器械行業(yè)是一個多學(xué)科交叉、知識密集、資金密集型的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，進(jìn)入門檻較高。2009年我國通過的《關(guān)于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見》以及《2009-2011年深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革實施方案》表示將在三年內(nèi)累計投入8500億元用于醫(yī)療改革，這將加速醫(yī)療器械行業(yè)市場的迅猛增長。目前我過醫(yī)療裝備行業(yè)技術(shù)水平較低，產(chǎn)值只占世界的3%，不論是產(chǎn)能還是研發(fā)都遠(yuǎn)不能滿足市場的需求。同發(fā)達(dá)國家相比，我國醫(yī)療器械技術(shù)含量不高，大部分屬于中低端產(chǎn)品，技術(shù)不足、穩(wěn)定性欠佳等問題成為制約其發(fā)展的瓶頸。
面對新一輪醫(yī)改帶來的機遇與挑戰(zhàn)，山東新華醫(yī)器械股份有限公司作為國家消毒滅菌設(shè)備的龍頭企業(yè)努力掌握關(guān)鍵技術(shù)、提高核心競爭力，其自主設(shè)計研發(fā)的各類大中型滅菌柜200多個品種,年產(chǎn)量3000多臺，占中國市場的60%以上，其中大型水浴滅菌柜約占90%，新華醫(yī)療滿足GMP認(rèn)證的大型滅菌柜不但滿足國內(nèi)醫(yī)療器械市場的需求，而且在國際市場取得了良好的口碑。目前產(chǎn)品已大量替代了進(jìn)口，并越來越多的銷往世界各地。
新華醫(yī)療是集產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的大型綜合性企業(yè)，消毒滅菌、制藥設(shè)備、放射治療三類產(chǎn)品的規(guī)模、技術(shù)水平居全國第一。做為中國最大的消毒滅菌設(shè)備研制生產(chǎn)基地，新華醫(yī)療是國家科委命名的“國家消毒滅菌設(shè)備研制中心”，制藥用水浴滅菌器已達(dá)國際先進(jìn)的技術(shù)水平。
制藥設(shè)備現(xiàn)狀
我國制藥滅菌設(shè)備工業(yè)由于起步較晚，和國外的同類產(chǎn)品相比還存在一定的差距，特別是在一些高端產(chǎn)品上，技術(shù)和理念較為落后、創(chuàng)新力度不夠。此外，根據(jù)節(jié)約型社會的發(fā)展趨勢，藥品的新包裝形式不斷出現(xiàn)，其滅菌工藝也需要更新或改進(jìn)，也對國內(nèi)的滅菌設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)提出了新的要求。
面對新的市場需求，國內(nèi)一些滅菌設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)引進(jìn)先進(jìn)的加工制造及檢測設(shè)備，保證滅菌設(shè)備零部件的加工質(zhì)量。為了保證滅菌柜主體和密封門的焊接質(zhì)量，新華醫(yī)療器械股份有限公司采用了機器人焊接技術(shù)，并使用內(nèi)窺鏡檢測儀檢測滅菌柜管路的焊接效果。
此外，經(jīng)過十幾年的發(fā)展和進(jìn)步，制藥企業(yè)和藥機企業(yè)都已接受GMP認(rèn)證的理念，對滅菌設(shè)備的驗證也提高了認(rèn)識。國內(nèi)滅菌設(shè)備的驗證文件由最初的壓力容器資料和簡單的使用說明書發(fā)展到目前包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安裝手冊，操作手冊，維修手冊，軟件安裝手冊，外購配置清單及外購件的使用說明書，過程控制文件，壓力容器資料等。
GMP認(rèn)證規(guī)范
GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacture Practice，GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，可以最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，提高藥品質(zhì)量。目前我國制藥企業(yè)申請的國際GMP認(rèn)證主要包括：美國FDA、澳大利亞TGA和歐盟的GMP認(rèn)證。
在醫(yī)藥制造領(lǐng)域，有很多內(nèi)容需要驗證，比如：儀表、系統(tǒng)清潔、滅菌等等。驗證的目的是建立“文檔化證據(jù)”，提供高可信度的保證，使設(shè)備的所有部分在生產(chǎn)線上都能夠可靠的工作，GMP認(rèn)證可以幫助制藥企業(yè)實現(xiàn)快速有效的系統(tǒng)驗證。
GAMP（優(yōu)良自動化生產(chǎn)規(guī)范）指南在GMP的基礎(chǔ)上，以既周到又有效的方式建立起符合所有目前法規(guī)的自動化系統(tǒng)，突出了系統(tǒng)集成壽命的周期驗證，成為制藥工程集成中自動控制系統(tǒng)主要遵從的規(guī)范。
GAMP可追溯性“V”模型
在GAMP中，自動化系統(tǒng)的文件必須遵從“V”模型，“V ”模型表示了三個主要驗證行為與設(shè)計過程的聯(lián)系。引發(fā)驗證過程的文件是用戶要求規(guī)范（URS），它描述系統(tǒng)應(yīng)完成的功能。功能設(shè)計規(guī)范（FS）描述系統(tǒng)的功能并關(guān)聯(lián)操作驗證，對每個主要參數(shù)進(jìn)行檢測。此外，文件還包括系統(tǒng)構(gòu)建和安裝元件的測試內(nèi)容，主要包括安裝驗證（IQ）、操作驗證（OQ）和性能驗證（PQ）。項目整個生命周期的不同階段，要執(zhí)行計劃的、系統(tǒng)的總結(jié)，還要進(jìn)行對于標(biāo)準(zhǔn)和需求的設(shè)計總結(jié)評價。系統(tǒng)驗證完畢開始運行后，對硬件和軟件的性能以及文件的日常檢測可以確保系統(tǒng)處于良好的運行狀態(tài)。
驗證是對生產(chǎn)工藝的預(yù)期評估，以保證系統(tǒng)的工藝在規(guī)定的操作和控制條件下得到質(zhì)量穩(wěn)定、一致的產(chǎn)品，即為提供有依據(jù)的保證而去獲取充分的證據(jù)。工藝控制是實現(xiàn)驗證目標(biāo)的關(guān)鍵，工藝驗證中消毒滅菌的驗證是藥品生產(chǎn)驗證的重要內(nèi)容，由于藥物的消毒滅菌是在滅菌失敗危險的最大限度和滅菌藥物變質(zhì)危險的最大限度之間實現(xiàn)平衡，這就要求滅菌柜具有較高的精確度和重現(xiàn)性。
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滿足GMP認(rèn)證的滅菌柜
新華滅菌柜所滿足的GAMP驗證系統(tǒng)
傳統(tǒng)濕熱滅菌柜由于采用按鈕或文本顯示器、水銀式溫度計和機械式壓力表等，在溫度、時間和壓力監(jiān)測，記錄器和控制儀相互獨立，排水和泄漏測試，空氣的去除，蒸汽的穿透和蒸汽的質(zhì)量，負(fù)載的位置以及過度滅菌等方面存在精度差、反應(yīng)速度慢等系列的問題。
針對以上問題，新華醫(yī)療推出滿足GMP規(guī)范的高端脈動真空滅菌柜，該系列滅菌柜采用了西門子“S7-300 PLC +MP277” 自動控制系統(tǒng)的設(shè)計方案，在生物工程、醫(yī)療衛(wèi)生、實驗動物、制藥行業(yè)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。這得益于其如下幾個方面的主要特點：
1、滅菌柜內(nèi)殼采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼，自動等離子專機焊接，機械鏡面拋光，美觀、耐腐蝕；
2、密封門采用電動升降，氣動密封結(jié)構(gòu)，安全可靠，操作簡單、輕便；
3、脈動方式強制排除滅菌室內(nèi)冷空氣,物品滅菌徹底、效率高、干燥效果好；
4、管路系統(tǒng)選用了進(jìn)口不銹鋼角座閥和不銹鋼內(nèi)拋光管件，自動管焊機焊接，管路易清洗、無死角；
5、按照GMP規(guī)范加工制造，具有完善的文件體系；
6、微電腦控制自動運行、記錄、打印；
7、進(jìn)口配置，系統(tǒng)運行可靠；
8、不銹鋼內(nèi)車、外罩。
談及為何選擇西門子的PLC+HMI系統(tǒng)，新華醫(yī)療制藥設(shè)備廠主任工程師姚工說道：“不僅僅是西門子系統(tǒng)較高的性價比、穩(wěn)定的控制系統(tǒng)以及快速響應(yīng)的技術(shù)支持與服務(wù)，更重要的是西門子MP277觸摸屏可以實現(xiàn)電子簽名功能，保證了操作過程的可追溯性，滿足了FDA的要求?！?
成熟穩(wěn)定的控制系統(tǒng)
滅菌柜控制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)總圖
新華醫(yī)療的滅菌柜控制系統(tǒng)采用西門子“S7-300 315F-2DP PLC +MP277”的主控結(jié)構(gòu)，包括壓力控制器、記錄儀以及其他元件組成完整的控制系統(tǒng)。滅菌過程的溫度、壓力、時間、過程階段、預(yù)置參數(shù)等均在觸摸屏顯示器中自動顯示，并配有微型打印機進(jìn)行打印工作過程參數(shù)以便于歸檔、備查，設(shè)計過程滿足FDA和GAMP 5要求，同時提供高壓蒸汽滅菌柜的相關(guān)驗證文檔。此外，該控制系統(tǒng)配備了一套完整的自測及校正程序。
滅菌柜采用前后面板觸摸屏（MP277）操作系統(tǒng)，嚴(yán)格保證了滅菌區(qū)域的無菌操作，同時使用純蒸汽對裝載在內(nèi)室的滅菌物品進(jìn)行滅菌，通過在夾套通入工業(yè)蒸汽進(jìn)行保溫和干燥，以及夾層通入水對內(nèi)室進(jìn)行降溫，采取隔離措施使高壓蒸汽滅菌柜的裝載端和卸載端有效隔離。
滅菌柜的安全系統(tǒng)包括安全泄放裝置、電氣安全裝置和壓力安全連鎖裝置。前者用安全閥作為蒸汽超壓泄放裝置；電氣安全裝置主要包括漏電保護(hù)、過載保護(hù)、多電壓保護(hù)，保證用電安全；壓力安全連鎖裝置主要保證操作者的安全，此外還有滅菌柜雙扉的連鎖裝置，保證不能同時打開雙門，確保滅菌柜前后操作間的潔凈要求。
設(shè)備送電后的起始界面顯示設(shè)備的名稱，柜內(nèi)壓力，夾層壓力，柜內(nèi)溫度，夾層溫度等。在起始界面放置滅菌操作按鈕和系統(tǒng)管理，分別設(shè)置訪問權(quán)限，實現(xiàn)畫面的切換。權(quán)限的控制功能主是利用按鈕的安全訪問級別來實現(xiàn)，當(dāng)對按鈕進(jìn)行安全保護(hù)后，點擊按鈕后會彈出用戶名和密碼的對話窗口，只有用戶輸入正確的用戶名和密碼后，才能進(jìn)入相應(yīng)的鏈接。
在觸摸屏系統(tǒng)管理操作界面上通過設(shè)置高級管理員可以對所有的按鈕進(jìn)行操作，從而擁有最大的權(quán)限；通過點擊“模塊校正”進(jìn)入模塊校正界面后，可以對正在使用的所有溫度和壓力進(jìn)行偏差校驗；通過點擊“用戶管理”可以實現(xiàn)對現(xiàn)有用戶的密碼修改、權(quán)限修改、用戶刪除等操作。
系統(tǒng)的打印功能由兩部分完成，一部分由打印機實現(xiàn)，通過PLC直接連接打印機實現(xiàn)滅菌工藝及滅菌流程的記錄，比如打印設(shè)定的滅菌時間、滅菌溫度、滅菌壓力、干燥時間、排氣時間、脈動上限、脈動下限、脈動次數(shù)、操作員號、工作開始時間、滅菌過程中每隔一定時間后內(nèi)室溫度、內(nèi)室壓力等值；另一部分通過記錄儀完成，用來記錄包括P10、PT1、PT2、T1’、T2’在內(nèi)的四個溫度和一個壓力，并自動將數(shù)據(jù)存儲到記錄儀的存儲卡內(nèi)。
滅菌柜性能優(yōu)勢
1、不同工藝的滅菌控制功能
滅菌柜除了具有常用的BD、保壓測試程序外，每種工藝都有相對應(yīng)的程序，整個系統(tǒng)多達(dá)20余套程序。控制過程中采用多種參數(shù)控制，使設(shè)備的溫度均勻性更高，控制過程更加合理。
2、滿足ISPE（國際制藥工程協(xié)會）的GAMP 5規(guī)范的驗證系統(tǒng)
系統(tǒng)的開發(fā)過程依據(jù)GAMP 5,從客戶的URS出發(fā)，開發(fā)過程中各個階段的資料配套齊全，具有完善的資料體系。
URS（User Requirement Specification）：描述了系統(tǒng)計劃。URS的批準(zhǔn)版本應(yīng)該在整個開發(fā)生命周期被維護(hù)。用戶公司的URS可能只包括必要要求，也可能包括理想的要求。這些要求與PQ連接。URS是形成基礎(chǔ)要求的關(guān)鍵部分。
FS（Functional Specification）：描述了系統(tǒng)的詳細(xì)功能。FS連到OQ，可測試規(guī)定的所有功能。
DS（Design Specification）：設(shè)計規(guī)范寫明系統(tǒng)的建立過程，有時有分為HDS（硬件設(shè)計規(guī)格）和SDS（軟件設(shè)計規(guī)格）。
IQ（Installation Qualification）：安裝驗證檢查是否提供了正確的設(shè)備和系統(tǒng)。
OQ（Operational Qualification）：操作驗證檢查設(shè)備的各種操作性能是否滿足設(shè)計要求。
PQ（Performance Qualification）：性能驗證檢查設(shè)備的各種性能是否符合用戶的URS要求。
3、滿足美國FDA要求的ERES（電子記錄和電子簽名）
ERES （ Electronic Records and Electronic Signatures）電子記錄和電子簽名： ERES是美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR part11，該法規(guī)規(guī)定了生產(chǎn)過程中所涉及的計算機處理系統(tǒng)應(yīng)該如何處理數(shù)據(jù)并保證數(shù)據(jù)是正確而非偽造，目的是為了用電子記錄代替紙質(zhì)記錄，用電子簽名代替手寫簽名，便于生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)的保存、傳遞和審核。
ER（ Electronic Records ）電子記錄功能是通過把需要記錄的數(shù)據(jù)存儲在觸摸屏上的存儲卡（SD卡）上實現(xiàn)。這種方式讀取數(shù)據(jù)不太方便，并要求數(shù)據(jù)存儲時不能斷電，否則容易損壞存儲卡。電子記錄的另一種方式是把需要記錄的數(shù)據(jù)存儲到與PLC相連的U盤上，這種方式數(shù)據(jù)的保密性較差。
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ES（ Electronic Signatures ）電子簽名也稱作“數(shù)字簽名”,是指用符號及代碼組成電子密碼進(jìn)行“簽名”來代替書寫簽名或印章,它采用規(guī)范化的程序和科學(xué)化的方法,用于鑒定簽名人的身份以及對一項數(shù)據(jù)電文內(nèi)容信息的認(rèn)可。
目前滅菌柜上的電子簽名主要是通過操作權(quán)限分級密碼控制實現(xiàn)，一般把操作權(quán)限分為操作員、工藝人員、管理人員三級。
操作人員權(quán)限：可以進(jìn)行開關(guān)門、啟動和停止程序、確認(rèn)報警等基本操作。
工藝人員權(quán)限：可以進(jìn)行各種工藝參數(shù)的修改。
管理人員權(quán)限：可以進(jìn)行溫度、壓力校正等各種操作。
電子簽名主要記錄工藝人員修改參數(shù)的詳細(xì)信息，這些信息存儲在觸摸屏（MP277）的存儲卡（MMC卡）上，并通過西門子的相關(guān)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，一旦記錄不可更改，保證系統(tǒng)每一步操作的可追溯性，這也是西門子MP277獨有的功能。
4、警報安全控制
控制系統(tǒng)有近100個不同的報警連鎖，通過前后面板的觸摸屏，方便、直觀地提供設(shè)備的各種狀態(tài)信息，最大限度地保證了設(shè)備和操作人員安全，便于操作。
5、過濾器的在線滅菌和完整性測試
高端脈動真空滅菌柜配有除菌空氣過濾器，為保證過濾效果，系統(tǒng)定期對過濾器進(jìn)行在線滅菌和完整性測試。在線滅菌采用自動方式，有專門的閥門、測溫探頭和在線滅菌程序。過濾器的完整性測試使用專門的完整性測試儀，滅菌柜上留有測試接口，供用戶做完整性測試使用。
6、斜率控制保證壓力均勻變化
進(jìn)汽、排汽采用斜率控制，保證所滅藥品不因壓力的劇烈變化而產(chǎn)生變形。
7、獨立的過程記錄裝置
高端脈動真空滅菌柜為提高滅菌記錄可靠性，在普通滅菌柜數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（通過300系列CP340模塊直接連接打印機）之外增加了單獨的有紙記錄儀，使控制和記錄完全獨立。
8、廢水和廢汽處理
高端脈動真空滅菌柜為了避免對環(huán)境或其他設(shè)備產(chǎn)生不良影響，對廢水和廢汽的排放都有相應(yīng)要求。首先，滅菌柜采用下進(jìn)汽方式，徹底滅菌前任何廢水不外排，氣體的排放經(jīng)過PALL過濾器，保證不產(chǎn)生環(huán)境污染；其次，不直接排放高溫蒸汽，直到冷卻成液態(tài)水，并和其他廢水進(jìn)一步冷卻到允許的溫度才能排放。因此系統(tǒng)增加了一些針對裝置（水箱、冷凝器或換熱器）和控制程序，確保廢水和廢汽的排放符合要求，另外前后端嚴(yán)格隔離，滿足潔凈級別要求。
取得成果
“西門子S7-300 PLC +MP277”的主控系統(tǒng)滿足了GMP對滅菌設(shè)備在驗證和生產(chǎn)過程中，監(jiān)測或記錄溫度探頭與控制溫度探頭分別設(shè)置、設(shè)置的位置通過驗證確定、每次滅菌均記錄滅菌過程的時間／溫度曲線等要求。采用的自控和監(jiān)測系統(tǒng)經(jīng)過驗證符合關(guān)鍵工藝要求。系統(tǒng)可以記錄自身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員可以監(jiān)控故障的發(fā)生，并定期將獨立的溫度顯示器讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。
也正是因為選擇了西門子MP277觸摸屏，才使得新華醫(yī)療的高端脈動真空滅菌柜滿足了電子簽名功能，實現(xiàn)了系統(tǒng)的可追溯性，從而滿足了FDA認(rèn)證的要求。西門子MP277是業(yè)內(nèi)為數(shù)不多的具有滿足GMP認(rèn)證和FDA認(rèn)證功能的觸摸屏之一，其良好的性價比和穩(wěn)定的性能為新華醫(yī)療贏得了包括天津華立達(dá)、齊魯制藥、蘇州輝瑞、深圳賽諾菲在內(nèi)的中外知名制藥企業(yè)的青睞。目前該滅菌柜系統(tǒng)不僅得到國內(nèi)知名藥企的肯定，而且得到了歐美制藥巨頭的關(guān)注，并最終紛紛向新華醫(yī)療拋出合作的橄欖枝。目前該系統(tǒng)以每年有幾十套的速度遠(yuǎn)銷歐美，成為新華醫(yī)療全面開拓國際市場的奠基石。
展望未來
新華醫(yī)療作為首家在醫(yī)療器械行業(yè)擁有國家級企業(yè)技術(shù)中心和“ＡＡＡＡ”級標(biāo)準(zhǔn)化良好行為的企業(yè)，自主研發(fā)的高端脈動真空滅菌柜在國內(nèi)首次實現(xiàn)了同時滿足GMP和FDA認(rèn)證的功能。為我國醫(yī)療企業(yè)的國際化發(fā)展開拓了新的道路。
目前國內(nèi)無菌制劑生產(chǎn)中使用的滅菌設(shè)備普遍采用自動控制方式，國內(nèi)脈動真空滅菌設(shè)備的主要技術(shù)、性能指標(biāo)已經(jīng)接近或達(dá)到國際先進(jìn)水平，但在設(shè)備性能的穩(wěn)定性與可靠性方面與國外先進(jìn)水平還有一定的差距。設(shè)備的穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在控制系統(tǒng)方面，控制系統(tǒng)是整個設(shè)備穩(wěn)定工作的核心。
除了選用高可靠性的PLC、HMI、元器件來提高系統(tǒng)的可靠性之外，還應(yīng)該通過采用冗余式的設(shè)計方案來進(jìn)一步提高系統(tǒng)的可靠性。冗余式的控制系統(tǒng)一般采用熱備份的方式來實現(xiàn)冗余，當(dāng)主控系統(tǒng)發(fā)生故障時，立即切換到備份系統(tǒng)，實現(xiàn)主控系統(tǒng)和備份系統(tǒng)的平穩(wěn)切換，進(jìn)一步提高設(shè)備運行的可靠性。
由于醫(yī)療器械行業(yè)自身的特性，系統(tǒng)的可靠性處于無與倫比的地位。目前國內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)面對醫(yī)療改革的發(fā)展契機，應(yīng)積極推進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，研制更多滿足國內(nèi)外制藥企業(yè)需求的產(chǎn)品，推進(jìn)醫(yī)療器械行業(yè)向更高的目標(biāo)發(fā)展。新華醫(yī)療采用西門子主控系統(tǒng)的高端脈動真空滅菌柜自2008年投放市場以來，客戶遍及全球，并得到國際知名制藥企業(yè)的一致好評，也給我國醫(yī)療器械企業(yè)指明了新的發(fā)展方向。
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