2020年初，當科學家剛開始研發(fā)新冠病毒(SARS-CoV-2)疫苗時，他們并沒有保證很快就能成功。此前，研發(fā)速度最快的疫苗是上世紀60年代的腮腺炎疫苗——從病毒采樣到疫苗獲批一共耗時四年。想要在2021年夏季前得到新冠疫苗似乎都有點過于樂觀了。
但是2020年12月初，多款疫苗的開發(fā)機構(gòu)宣布，其大型試驗取得了很好的結(jié)果，其他疫苗也顯示出希望。12月2日，制藥巨頭輝瑞和德國生物技術(shù)公司BioNTech合作開發(fā)的疫苗成為了獲批緊急使用的首支經(jīng)過完全測試的疫苗。
輝瑞和BioNTech聯(lián)合研發(fā)的美國首批新冠疫苗在12月中旬已就緒。| Michael Clevenger/Getty
這樣的進展速度“挑戰(zhàn)了疫苗研發(fā)的整個范式”，美國佛羅里達大學生物統(tǒng)計學家Natalie Dean說。人們現(xiàn)在會希望其他疫苗也能有這樣的速度。這些疫苗也是亟需的：瘧疾、肺結(jié)核、肺炎這三種疾病每年會奪去數(shù)百萬人的生命;此外，研究人員預計未來還會出現(xiàn)致命的流行病。
新冠肺炎幾乎一定會改寫疫苗科學的未來，哈佛醫(yī)學院病毒與疫苗研究中心主任Dan Barouch說。“我們看到，當面對真正的全球性危機且擁有充足資源時，疫苗研發(fā)的速度可以有多快。”他說。制備疫苗的新方式，如使用信使RNA(mRNA)，已經(jīng)在疫情應對中得到了驗證?！八屛覀兛吹剑邪l(fā)過程可以在不犧牲安全性的情況下大幅提速?！?/FONT>
12月初，英國開始注射第一批經(jīng)過完全測試的新冠疫苗。| Dan Charity/AFP/Getty
全球之所以能如此迅速地開發(fā)出新冠疫苗，離不開前幾年對相關(guān)病毒研究的積累、疫苗生產(chǎn)流程的提速，大量資金讓企業(yè)可以平行推進多項臨床試驗，而監(jiān)管機構(gòu)的動作也比往常更快。這其中的一些做法或許可以推動其他疫苗相關(guān)工作，尤其是提高疫苗制造平臺的速度。
但這都不是打包票的。想要重現(xiàn)如此快的成功，就要投入和這次一樣多的研發(fā)資金，但這種情況可能只有在類似的社會和政治緊迫性下才能實現(xiàn)。此外還要看病原體的性質(zhì)。就新冠病毒而言，它的變異速度相對較慢，正好來自一個研究充分的病毒家族，雖然聽起來有點奇怪，但科學家這次可能是運氣好。
多年的前沿研究
幫助開發(fā)新冠病毒疫苗的研究工作并非從2020年1月才開始。多年來，研究人員一直在關(guān)注其他近緣冠狀病毒，比如導致SARS(嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征)和MERS(中東呼吸系統(tǒng)綜合征)的病毒，有些研究人員早就開始研發(fā)新型疫苗了——這方面的努力也已得到了巨大回報。
北京科興生物一條生產(chǎn)線上的新冠疫苗瓶。| Kevin Frayer/Getty
傳統(tǒng)疫苗含有病毒蛋白或是失效的病毒，它們會刺激機體的免疫防御，對抗活病毒感染。但最早在大規(guī)模(III期)臨床試驗中宣布效力的兩種新冠疫苗只使用了脂質(zhì)包膜內(nèi)的一段mRNA。這段mRNA能編碼新冠病毒的一種關(guān)鍵蛋白，mRNA一旦進入我們的細胞，我們的身體就會產(chǎn)生這種蛋白。這種蛋白能充當抗原，即觸發(fā)免疫應答的外源分子。輝瑞和BioNTech的疫苗以及美國制藥公司Moderna的疫苗都使用了能編碼這種刺突蛋白的mRNA，刺突蛋白能對接在人體細胞膜上，讓新冠病毒侵入細胞。
“我們今天使用的mRNA平臺濃縮了很多前期投入?！币敶髮W醫(yī)學院的免疫學家Akiko Iwasaki說，她研究基于DNA或RNA片段的核酸疫苗已經(jīng)有20多年了。關(guān)于DNA疫苗的基礎(chǔ)研究至少從25年前就開始了，而RNA疫苗也受益于10到15年的強大研究，她說，一些研究的目標是開發(fā)出癌癥疫苗。這種技術(shù)的成熟時機不早不晚;如果是五年前，這種RNA技術(shù)恐怕還未成型。
比如，通過對MERS和SARS的研究，美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID)的研究人員發(fā)現(xiàn)，最好能調(diào)整RNA序列，讓其編碼的刺突蛋白穩(wěn)定在其與宿主細胞對接前的形式?！叭绻隳茏屗３衷谌诤锨暗臓顟B(tài)，它就能成為更好的疫苗抗原。”NIAID疫苗研發(fā)中心副主任Barney Graham說。正是因為這方面的工作，當新冠病毒序列在2020年1月公布后，與Moderna合作的NIAID團隊才能先行一步?！伴L久以來，人們對冠狀病毒的密切關(guān)注確實加快了整個進度?！盌ean說。
2020年3月，NIAID疫苗研發(fā)中心(VRC)副主任Barney Graham(左)與美國總統(tǒng)特朗普(右二)交談。VRC的科學家在研究員Kizzmekia Corbett(右一)的聯(lián)合帶領(lǐng)下，在2020年1月初得到了新冠疫苗的RNA序列。圖中還有美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)院長Francis Collins(左二)和VRC主任John Mascola(左三)。| Evan Vucci/AP/Shutterstock
11月，在III期臨床試驗中顯示出效力的第三種疫苗來自制藥公司阿斯利康和英國牛津大學，這款疫苗沒有使用mRNA，而是用了一種病毒載體，這個載體攜帶了編碼新冠病毒刺突蛋白的遺傳材料。這項技術(shù)同樣得益于多年來對載體的篩選;這里，制藥公司選擇了一種分離自黑猩猩糞便、經(jīng)過修飾的腺病毒。像是這樣的傳統(tǒng)疫苗工藝改進也離不開對SARS、MERS、埃博拉和瘧疾的研究，而且這類技術(shù)一直比mRNA技術(shù)便宜，倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學院主任Beate Kampmann說。
在許多方面，新冠疫苗的研究人員都挺走運的，Iwasaki說。新冠病毒變異不多，也沒有破壞人類免疫系統(tǒng)的有效策略，她說，這不同于HIV、皰疹病毒，甚至是流感病毒。相比之下，皰疹病毒的入侵能力更強，它能主動阻斷抗體的結(jié)合，因此更難找到有效的對策。而流感病毒的快速變異使得每個流感季都要設(shè)計一種新的疫苗。
經(jīng)費大爆發(fā)
疫苗研發(fā)最慢的部分不是開發(fā)候選疫苗，而是測試這些疫苗。這通常需要很多年(見“疫苗創(chuàng)新”)，需要疫苗企業(yè)在動物和人身上先后進行有效性和安全性測試。人類測試分為三個階段，人數(shù)和費用都會成比例地增加。新冠疫苗也進行了同樣的試驗，但幾十億美元的投入讓企業(yè)可以承受多個試驗同時推進的財務(wù)風險(見“只用一年就問世的疫苗”)。
圖片 | Our World in Data;《自然》分析
公共資助機構(gòu)和個人慈善家向疫苗企業(yè)注入了大量資金，“它們可以同時進行臨床前和臨床I、II、III期試驗，以及疫苗生產(chǎn)，而不是一個一個來?！备鹛m素史克的意大利疫苗部門首席科學家Rino Rappuoli說。這意味著這些企業(yè)可以賭一把，立即開始大規(guī)模試驗和候選疫苗的生產(chǎn)，即使疫苗最終被證明無效?！斑@完全是為整個研發(fā)過程去風險?！盞ampmann說。
她說，如果疫苗科學沒有這樣的經(jīng)費是不可能這么快出成果的?！鞍２├皇沁@個情況，埃博拉在(2014年到2016年的)非洲社區(qū)也是摧毀性的，”而且埃博拉疫苗的研發(fā)周期更長。這次的經(jīng)費之所以能開花結(jié)果，是因為所有國家，包括富裕國家在內(nèi)，都經(jīng)歷了經(jīng)濟重創(chuàng)：這也意味著未來疫苗的研發(fā)，包括對抗瘧疾等現(xiàn)有疾病的疫苗，將難以重現(xiàn)這個速度?！俺悄阃跺X，否則速度快不起來?！盧appuoli說。
美國貝勒醫(yī)學院的病毒學家Peter Hotez認為，大型藥企可能不僅想要遏制這場疫情，它們還希望獲得政府資助它們研發(fā)的機會。美國的“曲速行動”(Operation Warp Speed)疫苗研發(fā)計劃進行了約100億美元的公共投資，“是藥企見過的數(shù)目最大的政府刺激計劃?！盚otez說。
這種動力并不全部來自新冠肺炎大流行的緊迫性，過去的傳染性病毒和致命病毒讓許多國家建設(shè)了基礎(chǔ)設(shè)施，用來推動更快的疫苗研發(fā)。我們從埃博拉和寨卡病毒的暴發(fā)中，看到了全球開始協(xié)力對抗傳染病危機，Graham說?！叭绻?002年的SARS也有這樣的傳播規(guī)模，我們的處境可能會更艱難，因為我們當時并不具備這些疫苗技術(shù)和協(xié)作的體制?！彼f。
圖片 | BioNTech/輝瑞;《自然》分析
2017年成立的流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)尤其值得一提，它的目標是針對多種已知具有大流行潛力的病毒開發(fā)疫苗，包括MERS、埃博拉和寨卡。CEPI也部分資助了新冠疫苗的研發(fā)工作，包括Moderna和牛津大學的疫苗。
在臨床試驗的最后階段，新冠肺炎已經(jīng)無處不在，這一點也有幫助，因為企業(yè)需要感染來證實疫苗的有效性。如果疾病本身流行度不廣，那么效力試驗就很難進行，Dean說，尤其是MERS，它是散發(fā)的，有些地區(qū)感染率高，有些地區(qū)感染率低。
新冠疫情或?qū)⒋偈贡O(jiān)管機構(gòu)重新思考。雖然對疫苗審批的嚴格標準未有放松，但最早一批候選疫苗基本上拿的是緊急使用授權(quán)。這么做速度更快，但也要求企業(yè)后續(xù)跟進，繼續(xù)監(jiān)測不良反應和疫苗的持續(xù)效力。各國監(jiān)管機構(gòu)還在2012年成立的國際藥品監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)盟(International Coalition of Medicines Regulatory Authorities)的主持下，互換新冠疫苗試驗信息。聯(lián)盟試圖就疫苗臨床試驗的最佳終點以及如何協(xié)調(diào)疫苗接種后對不良反應的監(jiān)測等問題達成共識(見Nature 588， 195; 2020)。
對其他疫苗的意義
新冠肺炎大流行給疫苗研發(fā)帶來的一些改變可能是永久的。首先，它可能證明了mRNA疫苗可以作為對抗其他疾病的應急之策——之前從未有mRNA疫苗獲批在人群中廣泛使用?！斑@項技術(shù)顛覆了疫苗學?！盞ampmann說。mRNA候選疫苗只要幾天就能用化學方法合成，而生產(chǎn)出細胞內(nèi)的蛋白需要更復雜的生物技術(shù)?！霸摷夹g(shù)使用的是靈巧的即插即用的方法，(將來的)大流行也需要這種方法?！?Kampmann說。
不僅如此，“RNA還大大簡化了生產(chǎn)，”Rappuoli說，“對于不同的疾病，你可以用同樣的設(shè)備來生產(chǎn)RNA，降低了投入成本?！逼髽I(yè)還需要擴大產(chǎn)能，因為它們要在生產(chǎn)新冠疫苗的同時生產(chǎn)麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等疾病的疫苗。這或許也能幫助應對未來的需求。
Moderna的mRNA新冠疫苗將由生物技術(shù)公司Lonza在瑞士菲斯普的這些設(shè)備上生產(chǎn)。| Denis Balibouse/Reuters
新冠疫苗和其他正在研發(fā)中的疫苗的大規(guī)模臨床試驗應該會提供用途更廣泛的數(shù)據(jù)，幫助我們理解免疫應答，Hotez說?！坝辛诉@些不同的技術(shù)，加上收集的臨床試驗志愿者的人口特征、抗體、細胞反應的詳細信息，我們今年對疫苗反應的理解可能是前幾十年之和，甚至超過之前。人類疫苗學或迎來巨大突破?！?/FONT>
不過，傳染水平較高時才有可能相對快速地完成大規(guī)模臨床試驗，也只有在傳染水平較高時，其他疫苗才有望看到這樣的研發(fā)速度和資金投入。而且其他病毒可能比新冠病毒更難對付。
因此，研究人員認為需要更透徹地理解所有病毒家族。至少還有24種其他病毒家族能感染人類，Graham說。與其等到下一個病毒出現(xiàn)時再投入資源，還不如現(xiàn)在就用資金建立制度來監(jiān)測所有這些病毒，并獲得每個病毒家族的原型感染數(shù)據(jù)，他說。
換言之，如果沒有牢固的基礎(chǔ)科學平臺可以依托，多少錢都是不夠的。新冠疫苗取得的巨大勝利“很好地體現(xiàn)了科學界在短時間內(nèi)能取得多大的成就”，Iwasaki說，“但它不是一蹴而就的。”
（轉(zhuǎn)載）
